人體細胞的表面分布著(zhù)許多G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞內和細胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調節。GPCR的功能一旦受損就可能引起各種人類(lèi)疾病，從疼痛到糖尿病，甚至癌癥等。長(cháng)期以來(lái)，GPCR靶點(diǎn)一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，尤其是在GLP-1類(lèi)藥物取得巨大的成功后，GPCR靶點(diǎn)的研發(fā)也越來(lái)越熱。目前市場(chǎng)上超過(guò)30%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。

已知人類(lèi)有800多個(gè)GPCR受體，其中大約有100多個(gè)孤兒受體。GPR52是一個(gè)典型的孤兒GPCR，主要在大腦中表達并發(fā)揮重要的生理作用，被認為是治療各種精神類(lèi)疾病，包括亨廷頓病、精神分裂癥、認知障礙、腦畸形和和多動(dòng)癥的潛在靶點(diǎn)。

GPR52作為A類(lèi)孤兒GPCR的一員，具有獨特的結構特征。它由361個(gè)氨基酸組成，包含一個(gè)細胞外N末端結構域(氨基酸殘基1-39)，七個(gè)經(jīng)典的跨膜結構域（TM1-TM7）,這些跨膜螺旋結構域通過(guò)疏水相互作用穩定地鑲嵌在細胞膜中，形成了受體的核心結構框架，不僅維持了受體的整體穩定性，還參與了信號的跨膜傳遞過(guò)程；

GPR52 是一種高度進(jìn)化保守、腦部富集的G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，其與非孤兒型GPCR的序列同源性低于20%。由于其內源性配體未知且與非孤兒型GPCR的結構相似度低，GPR52的生理功能尚未得到充分闡明。然而，GPR52在cAMP依賴(lài)性細胞反應中的功能作用已逐漸明晰，有文獻揭露了GPR52的cAMP依賴(lài)性信號通路以及在伏隔核中等棘神經(jīng)元（MSNs）中與其他功能蛋白的相互作用。GPR52與Gs或Golf偶聯(lián)，促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，提高cAMP水平，進(jìn)而誘導蛋白激酶A（PKA）激活和cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的表達，從而調節細胞反應和基因表達。（此外，GPR52還能招募并相互作用于β-arrestins，這可能會(huì )導致細胞外信號調節激酶（ERK）磷酸化信號的激活。相比之下，被激活的多巴胺受體（DARs），如 D2/D3 受體（D2R/D3R），與 Gi/o 蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，從而導致環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成減少。GPR52 和 D2R 分別在激活和減少 cAMP 信號傳導方面的作用相反，這支持了 GPR52 激動(dòng)劑能夠阻止 D2R 信號傳導的概念，從而在神經(jīng)精神疾病中產(chǎn)生類(lèi)似抗精神病藥物的效果。

還有文獻報道關(guān)于用于治療亨廷頓病的 GPR52 信號傳導模型。在紋狀體中，GPR52 在表達多巴胺 D2 和腺苷 A2a 受體的紋狀體蒼白球神經(jīng)元中表達。GPR52 拮抗劑 Comp-43 會(huì )導致突變亨廷頓蛋白（mHTT）的蛋白酶體降解。相反，通過(guò)增加細胞內 cAMP 激活 GPR52 會(huì )將 mHTT 運輸到內質(zhì)網(wǎng)并防止其降解。GPR52 調節多巴胺能和谷氨酸能傳遞，并通過(guò) NMDA 受體控制運動(dòng)行為以及精神癥狀。

精神分裂癥是一種嚴重的疾病，全世界大約每100人中就有1人患有這種疾病，包含三組癥狀：1）“積極”癥狀——如精神病、妄想和幻覺(jué)；2）“消極”癥狀——如社交退縮和冷漠；3）認知癥狀——比如注意力、計劃和記憶缺陷。GPR52激動(dòng)劑療法可同時(shí)解決精神分裂癥的陽(yáng)性、陰性和認知癥狀來(lái)改善患者預后。該療法是基于受體在大腦中驅動(dòng)積極癥狀（紋狀體）、消極和認知癥狀（前額皮質(zhì)）的兩個(gè)區域的位置，GPR52激動(dòng)作用使紋狀體平靜，同時(shí)增強額葉皮質(zhì)功能，實(shí)現進(jìn)一步的精準治療。